氫氣分子的醫學效應與機制探討 #氫氣 #氫水 #氫分子醫學
氫氣分子的醫學效應與機制探討
1 醫學效應
1)缺血/再灌注引起的急性氧化反應
缺血/再灌注作為急性氧化反應的一種，可以引起嚴重的氧化應激反應，它所導致的損傷在臨床治療中必須考慮到。呼吸氫氣可以改善腦梗和心梗中的缺血/再灌注損傷。氫氣生理鹽水對腎臟缺血/再灌注損傷有保護作用。心臟驟停後綜合征的所有臨床表現都歸因於各器官缺血/再灌注損傷，包括腦和心臟。吸入氫氣可大大提高大鼠心臟驟停後綜合征模型中動物的存活率，並改善神經缺損評分。氫氣、氫水和含氫儲存液還可以緩解各種器官移植中的損傷。臨床研究表明，氫氣對臨床急性腦幹梗塞患者有改善作用。這些快速效果可能是由於氫氣對氧化應激的直接作用，因為沒有滯後時間。
2)神經退行性變導致的慢性氧化反應
慢性氧化應激被認為是引起神經退行性變的原因之一，包括癡呆和帕金森病。慢性生理性束縛可以誘導實驗性腦部氧化反應，並損傷學習、記憶功能。飲用氫水可以抑制氧化應激升高，防止認知損害。對帕金森病來說，粒線體功能障礙及與此相關的氧化反應是黑質多巴胺能神經元丟失的主要原因。用6-羥基多巴誘導黑質紋狀體退行性變建立大鼠帕金森模型，與手術前、後分別使其飲用氫水。氫水可以防止大鼠黑質紋狀體退行性變的發生和發展。而且，飲用氫水還可以抑制MPTP誘導的小鼠帕金森模型中多巴胺能神經元的丟失。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究飲用氫水48周對帕金森患者的作用效果。氫水組帕金森統一量表評分顯著改善，而安慰劑對照組評分則更差。
3)對能量代謝的刺激作用
肥胖可引起氧化反應。db/db小鼠是肥胖的2型糖尿病小鼠模型，其野生型可通過高脂飲食誘導脂肪肝，氫水可明顯緩解db/db小鼠脂肪肝。長期飲用氫水可顯著減少db/db小鼠脂肪重量和體重，通過刺激能量代謝降低血糖、胰島素和甘油三酯水準，但並不增加攝水攝食。基因表達分析表明，氫水使肝內激素、成纖維細胞生成因數21表達升高。成纖維細胞生成因數21的功能是刺激脂肪酸和葡萄糖的消耗。如此看來，氫水可刺激能量代謝。也有臨床研究表明氫水對代謝綜合征具有預防作用。
4)抗炎作用
炎症與氧化密切相關。氫氣可降低刀豆球蛋白和硫酸葡聚糖、脂多糖、酵母多糖誘導的動物模型中的炎症反應。氫氣、氫鹽水、氫水可以降低促炎細胞因數水準，抑制炎症反應。類風濕性關節炎是慢性炎症疾病，以骨和軟骨的破壞為主要特徵。氫水可明顯改善類風濕性關節炎症狀。
依據目前對氫氣的瞭解，它不僅有抗氧化作用，還可以影響各種動物模型的表型。氫氣對動物模型和臨床患者的作用很多，除抗氧化外，還有抗炎、抗凋亡、抗過敏和刺激能量代謝。它們之間的相關作用還不清楚，但是降低氧化應激會引起一系列繼發效應。氫氣似乎可通過調節基因表達表現出各種表型效應，改善疾病狀態。這些基因編碼的分子並不是氫氣的直接效應分子，而是間接使氫氣發揮其作用。氫氣的直接效應分子尚未可知。
2.分子氫作用的可能分子機制
1)分子氫直接還原羥自由基
細胞實驗顯示氫氣可以還原羥自由基。之後，實驗表明含氫滴眼液可直接降低視網膜缺血/再灌注引起的羥自由基。另外，實驗證實氫氣可中和電離輻射引起的羥自由基，具有輻射保護效應。
鑒於稀溶液中羥自由基與氫氣的反應速率，可能會因速率太低而不能充分減少羥自由基發揮氫氣的作用。然而，哺乳動物細胞有複雜的生物膜結構，內有包含多種濃縮成份的粘稠溶液。由於在粘稠液體中碰撞頻率是反應的限速步驟，氫氣的強擴散性有助於其克服低反應速率常數。反應鏈一旦從膜上開始，就會繼續蔓延，對細胞造成嚴重損傷。氫氣在脂相的分佈高於水相，特別是在不飽和脂質區，這也是起始鏈反應的主要靶標。這樣的話，氫氣就可以抑制鏈反應，鏈反應會生成脂質過氧化物和氧化應激標誌物，如4-HNE和MDA。事實上，許多研究都表明氫氣可以降低這些氧化標誌物水準。另外，羥自由基可以修飾去氧鳥嘌呤，形成8-羥基-去氧鳥嘌呤。動物及臨床研究表明，氫氣可以降低8-羥基-去氧鳥嘌呤水準。
以上研究結果表明足夠的氫氣可以有效緩解羥自由基引起的組織氧化損傷。然而，動物或人飲用氫水後，是否可以提供足量的氫氣來有效清除羥自由基還未可知。
2)分子氫直接還原亞硝酸鹽以調節基因表達
清除亞硝酸陰離子是氫氣作用的另一分子機制。亞硝酸陰離子修飾蛋白的酪氨酸殘基形成硝基酪氨酸。研究表明，不論是氫氣、氫水還是氫鹽水，均可降低模型動物硝基酪氨酸水準。而且，飲用氫水可降低類風濕性關節炎患者硝基酪氨酸水準。如此，至少氫氣的部分作用要歸因於減少硝基酪氨酸蛋白的生成。
參與轉錄調節的許多蛋白是被(-O-NO2)或(-S-NO2)修飾的。可能是由於減少(-O-NO2)或(-S-NO2)而調節各種基因的表達。然而，主要的靶分子還不清楚，還在研究中。
3)通過調節基因表達間接降低氧化應激
氫氣降低氧化應激不僅通過直接作用，也有間接作用，即通過誘導抗氧化系統，包括HO-1 過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、髓過氧化物酶。Nrf1通過誘導各種基因的表達包括HO-1作為防禦系統來對抗氧化應激和各種毒性物質。HO-1，是將血紅素降解成一氧化碳、鐵和膽綠素的微粒體酶，從而參與細胞對抗氧化應激的防禦反應。
Nrf2缺失的小鼠，吸入氫氣對高壓氧肺損傷的緩解作用減弱，並降低HO-1水準，這表明氫氣緩解高壓氧肺損傷是Nrf2依賴性的。氫氣對腦缺血/再灌注損傷的緩解作用也需要Nrf2的啟動。
氫氣作為間接調節因數影響信號轉導；然而，氫氣又不大可能與信號轉導中的某些受體直接結合。氫氣在這些信號通路中的靶分子還不清楚。這些調節分子可能不是氫氣的效應分子，但間接使氫氣發揮其效應。氫氣的效應分子還不清楚。
3 未解決的問題和結束語
氫氣可通過多種方法攝取：吸入氫氣，飲用氫水，注射氫氣生理鹽水或經皮膚攝入。飲用氫水對多種疾病模型和臨床患者有效；然而，氫水中氫氣的濃度只能達到0.8 mM，飲用氫水只能使體內氫氣的濃度短時間內達到約10 μM。另外，吸入1-4%（體積比）的氫氣是有效的，血液中氫氣的濃度可達8-32 μM。在這些情況下氫氣應該不足以清除羥自由基以充分發揮氫氣的作用，因為正如前面所說在粘稠溶液中氫氣和羥自由基的直接反應速率太低，而不能減少羥自由基。這樣的話，為什麼這麼少的氫氣可以在短時間內有效對抗急、慢性疾病中的各種靶細胞，尚無法解釋。出人意料的是，氫氣可以調節基因表達及參與信號轉導的因數的磷酸化。例如，飲用氫水可以降低促炎細胞因數的基因表達，緩解炎症反應，調節FGF21以刺激能量代謝，調節胃饑餓素發揮神經保護作用。但是，氫氣的效應分子是什麼仍然沒有解決。
有關氫氣治療的許多其他奧秘也還沒解決。對於氫氣起始細胞信號轉導來說，氫氣惰性太強而不能與絕大多數分子反應，活性強的除外，如羥自由基或亞硝酸陰離子。要使氫氣與其他分子反生反應，必須要有充足的催化劑存在。然而，這樣的催化劑好像並不多。而且，氫氣應該太小而不能與氫氣結合受體相結合，因為受體分子內部的波動會造成不穩定。
由於沒有副作用，且對幾乎所有氧化應激和炎症相關疾病有效，氫氣很容易應用。大部分藥物特異性作用於其靶標，而氫氣似乎與傳統藥物和其他醫用氣體不同，因為氫氣廣泛有效。由於氫氣的強有效性和“新”的特點，其在預防和治療方面具有巨大的應用潛力。
文章來源：http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-866956.html
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